Self-tolerance and the role of costimulation

Abstract

T세포의 자기 관용은 자기 자신에 의해 파괴된다. 면역 억제 T세포가 선택적으로 결핍된 상황이거나, T-세포가 결핍된 Rag1 KO 실험쥐에 naïve T세포가 주입된 상황에서는 T세포는 빠르게 분열한다. 무항원 환경에서 유지되는 실험쥐를 이용해, 본 연구자는 이러한 T세포의 분열이 장내 공생 세균이나 음식물 유래의 항원이 아닌 자기 항원에 대해 일어나는 것임을 증명했다. 두 가지 상황 (면역 억제 T세포의 선택적 결핍, Rag1 KO 실험쥐에 naïve T세포가 주입)에서 면역 억제 T세포의 결핍은 수지상 세포 표면에 있는 B7 단백질의 과발현으로 이어졌다. 이는 자기 항원에 상대적으로 높은 친밀도를 보이는 T세포가 분열을 시작하게 했으며 분열된 T세포는 반대로 수지상 세포가 강하게 활성화 및 증식하게 했다. 만들어진 positive loop에서 naïve T세포는 강하게 분열하며 사이토카인을 분비하는 세포로 혹은 면역 반응 억제 T세포로의 분화가 이루어 졌다. In vivo에서 발견된 이 내용은 In vitro에서도 손쉽게 재현할 수 있었다. In vivo에서 처럼, 면역 억제 T세포가 없는 상황에서 자기 항원에 대해 높은 친밀도는 보이는 naïve T세포는 자기 항원을 제시하는 수지상 세포와 배양되었을 때 강하게 분열했다: 이러한 반응은 자기항원/MHCII 복합체 신호에 의존적이었으며 배양되는 수지상세포에서 과발현되는 B7 단백질에 의해 시작되었다. 본 연구는 자기 관용이 CD28 신호의 강도에의해 조절된다는 가설을 뒷받침하며 superagonistic anti-CD28 항체 임상 실험의 실패 원인을 설명해 준다.

T cells proliferate vigorously following acute depletion of CD4+ Foxp3+ T regulatory cells (nTregs) and also when naïve T cells are transferred to syngeneic, nTreg-deficient Rag1–/– hosts. Here, using mice raised in an antigen-free (AF) environment, we show that proliferation in these two situations is directed to self ligands rather than to food or commensal antigens. In both situations, the absence of nTregs elevates B7 expression on host dendritic cells (DC) and enables a small subset of naïve CD4 T cells with high self affinity to respond overtly to host DC: bidirectional T/DC interaction ensues, leading to progressive DC activation and reciprocal strong proliferation of T cells accompanied by peripheral Treg (pTreg) formation. Likewise, high-affinity CD4 T cells proliferate vigorously and form pTregs when cultured with autologous DC in vitro in the absence of nTregs: this anti-self response is MHCII/peptide dependent and elicited by the raised level of B7 on cultured DC. The data support a model where self tolerance is imposed via modulation of CD28 signalling and explains the pathological effects of superagonistic CD28 antibodies.