금속 미세유체 반응시스템 기반 단수명 중간체의 반응 시간 제어에 의한 고속합성화학

Abstract

Continuous-flow microreaction technology has been recognized as powerful tools for chemical synthetic field as well as pharmaceutical industries and the specific characteristic features of continuous- flow reactions have been studied in various applied synthetic chemistry researches in recent years. In the viewpoint of chemical synthesis, the continuous flow synthesis has also been implemented for the reaction integration and green sustainable synthesis. One of the features of the flow microreactor, small channel dimensions with high surface-area-to-volume ratio can easily accomplish highly efficient heat/mass exchange and excellent mixing efficiency. The reaction time in the flow microreactor can be defined as the residence time of the solution in the reactor channel between inlet of reagent and the quenching solution of inlet. Accordingly, the reaction time can be controlled by the residence time, which can be precisely controlled by the length with diameter (volume) of the reactor’s channel or tube between the reagent inlet and quencher inlet and flow rate. In the flow microreactor, the precise control of the reaction conditions can be easily achieved and opens the possibility of handling and utilizing highly unstable intermediates. The goal of present work demonstrates to utilization of unstable organometallic intermediates by precise control of reaction condition via various metal flow microreactors. The utilization of ultrafast chemistry can be suggested in not only research area but also industrial area. The practical applications of the precise reaction control have been demonstrated with five types of chapters. In chapter 2, the synthesis of biologically active thioquinazolinones in a microreactor with short-lived intermediates is described. The pharmaceutical compounds are synthesized through a microreactor with short-lived intermediates because of fast flow for high throughput and of sequential utilization of the intermediates for building a library efficiently in a short time. Here we present an integrated microfluidic synthesis of biologically active thioquinaolinone libraries. Generation of o-lithiophenylisothiocyanate and subsequent reaction with aryl isocyanate is optimized by controlling the residence time to 16 ms at room temperature. Various S-benzylic thioquinazolinone derivatives are synthesized within 10 s in high yields (75~98%) at room temperature by three-step reactions involving two organolithium intermediates, isothiocyanate-functinalized aryllithium intermediate and subsequent lithium thiolate intermediate. In chapter 3, the development of a flow-assisted novel synthetic process of functional carbon-based material, cycloparaphenylene(CPP) is presented. CPP has been recognized as an attractive template for the bottom-up synthesis of carbon nanotubes with uniform diameter, and is important for the chemistry of graphitic as well as ring-shaped macromolecules. However, the reported routes from halogenated benzenes have suffered from low yields even under time- and labor-consuming multistep conditions. Herein we report a flow-assisted synthesis of [10]CPP in four steps under mild conditions. For the synthesis, a selective nucleophilic addition of the unprotected diketone without the double-added byproduct was achieved within 3 s in high yield. Subsequently, the obtained compound was reacted with dilithiated benzene at 25 ºC to form a U-shaped precursor for CPP in a separate microreactor, which was finally dimerized and aromatized to obtain [10]CPP by a two-step in-flask reaction. Precise control of time and flow facilitated by the flow-assisted system enabled the development of an efficient synthetic route for [10]CPP. In chapter 4, a flow-assisted control of sequential isomerization via three intermediates is demonstrated. Simultaneous tandem changes of chemical species are typically difficult to control with high selectivity, as they are proceeded through multiple types of intermediates. It is desirable to develop the novel synthetic method by controlling their momentary transformation in a selective manner. Herein, we report a flow-assisted platform for controlling the sequential isomerization of o-lithiated aryl benzyl ethers in serial intramolecular reactions of deprotonation and Wittig rearrangement under mild condition. The variation of residence times in a flow microreactor was critical to control the sequential isomerizations of three intermediates upon generating the lithiated aryl ether. In addition, reaction kinetics of four different aryl benzyl ethers were investigated to demonstrate the selective control of isomer synthesis. Furthermore, dual functionalization of the aryl benzyl ether was successfully performed via sequential microreactions with two kinds of electrophiles. In chapter 5, the flow synthesis of ibuprofen by regioselective C-H metalation is described. Ibuprofen was prepared from an inactive and inexpensive p-xylene by 3-step flow functionalizations through regioselective metalations of benzyl positions in sequence using an in-situ generated LICKOR-type superbase. The flow approach in the microreactor facilitated to comprehensively explore over 100 conditions in the first-step reaction by varying concentrations, temperatures, solvents, and equivalents of reagents, enabling to find the optimal condition with 95% yield by significantly suppressing the formation of byproducts, followed by the second C–H metalation step in 95% yield. Moreover, gram-scale synthesis of ibuprofen in the final step was achieved by biphasic flow reaction of solution-phase intermediate with CO2, isolating 2.3g for 10 min of operation time. In chapter 6, a 3D printed stainless steel metal microreactor for submili-second chemistry with high mixing efficiency is presented. A high-resolution 3D-printed metal microfluidic device was fabricated to achieve the precise time control with high mixing efficiency that is necessary to control intramolecular rearrangement reactions. Computational fluid dynamics calculations determined that mixing efficiencies achieved were 85% for a serpentine channel with rectangular cross-section and 93% for a channel with circular cross-section. Microreactors that have the desired structures were manufactured by 3D printing technique and microlaser sintering. The rapid anionic [1,3] Fries rearrangement reaction was selectively controlled in each 3D printed flow reactor by suppressing production of the rearranged by-product. Moreover, the rearrangement of an aryl compound that bears a sterically small acetyl group was successfully controlled to achieve 83% yield by using the microreactor that had a channel that had circular cross-section.

이 논문은 금속 미세유체 반응시스템에서 정밀한 반응시간 제어를 통해 불안정한 중간체를 활용한 고속 합성 화학과 그의 응용에 관한 연구 결과이다. 미세유체 반응기를 활용한 연속 흐름 공정은 미세 채널의 고유한 특성 (높은 표면 대 부피 비율) 때문에 매우 효율적이고 빠른 열/물질 전달 및 높은 혼합효율을 쉽게 달성할 수 있게 해주며, 이러한 장점들 때문에 제약 산업뿐 아니라 유기 합성 연구 분야에서도 최근 수년 동안 합성 공정의 강력한 무기로 주목 받고 있다. 유명 제약 회사 및 화학 합성 회사들은 실질적인 공정 운영에 직접적으로 도입하여 독성 및 폭발성 있는 고위험군 물질의 합성 또는 고부가 가치 화합물의 생산 시스템을 개발하고 있다. 미세 유체 반응기 내에서의 반응 시간은 반응기 내부 유체의 체류 시간으로 정의할 수 있으며, 이는 반응물(reagent)의 유입구로부터 반응 종료 물질(quenching agent)의 유입구까지의 반응 채널 길이의 조절 및 유체의 유속 제어로 아주 정밀하게 조절될 수 있다. 이러한 반응 시간 및 반응 조건의 정밀한 제어는 기존 초자 반응기로는 구현이 불가능한 불안정한 반응 중간체의 제어 및 활용을 가능케 하였을 뿐만 아니라, 새로운 유기 합성 화학 메커니즘 연구 및 합성 루트 연구 분야에도 큰 영향을 끼쳤다. 따라서 본 연구에 구성된 장(chapter)에서는 금속 미세유체 반응기를 활용하여 기존 플라스크 반응에서는 구현하기 어려운 다양한 불안정한 유기금속 반응 중간체를 생성하고, 이들을 활용해 다양한 물질을 합성하는 응용 연구 및 개발 기술을 다루고자 하였다. 첫 번째 장에서는 기존 플라스크 반응과 마이크로 반응기를 활용한 연속흐름 공정의 비교를 통해 마이크로 반응의 장점 및 특징에 대해 다루고, 정밀한 반응 시간 제어를 통한 고속합성화학으로의 확장에 대하여 정리하였다. 그리고, 최근 3D 프린팅 방식을 활용한 미세유체 반응기를 제작하는 추세에 대하여 소개하였다. 두 번째 장에서는 미세유체 반응기를 통해 활성 시간이 매우 짧은 o-리티오페닐아이소싸이오시아네이트 중간체를 생성하고 분리단계 없는 통합 미세유체 반응을 통해 생물학적으로 약리 활성을 갖는 치오퀴나졸리논의 합성에 대하여 기술하였다. 체류시간을 16밀리초로 제어하여 반응 중간체의 분해 전에 연속적 합성에 활용하였고, 전체 3단계의 연속 반응을 10초 이내의 짧은 시간동안 다양한 치오퀴나졸리논 유도체를 높은 수율 (75~85%)로 합성하였다. 뿐만 아니라 미세유체 반응 시스템의 일반적인 개념을 벗어난 그램 스케일의 합성을 시도하여, 실제 구동 시간 5분동안 1.25 g의 치오퀴나졸리논 화합물을 합성할 수 있었다. 세 번째 장에서는 그라파이트 특성의 특유의 성질과 탄소나노튜브의 상향 합성 가능성으로 많은 관심을 받는 기능성 탄소 재료인 사이클로파라페닐렌 (CPP)의 새로운 합성 공정의 개발에 대하여 기술하였다. 일반적으로 총 수율 20% 미만의 9단계 이상 반응 스텝이 필요한 탄소 재료 CPP의 새로운 합성법을 유체 반응기의 도움을 받아 개발하였다. 2단계의 유체 반응을 통해 68%의 높은 수율로 CPP의 전구체 합성에 성공하였으며, 두 개의 키톤을 가지는 화합물과 유기 리튬의 고혹 혼합을 통해 선택적인 첨가 반응을 구현할 수 있었다. 총 4단계만을 필요로 하는 보고된 공정 중 가장 간단한 CPP 합성법을 개발 할 수 있었다. 네 번째 장에서는 미세 유체 반응을 통해 3개의 반응 중간체를 경유하는 이성질화 반응의 제어를 통한 선택적 합성법의 개발에 대하여 기술하였다. 화학적 선택성의 통제는 화학 합성에 있어 중요한 문제들 중 하나이다. 다수의 이성질화가 일어나는 경우, 일반적으로 다중 매개체의 생성으로 인해 높은 선택성을 제어하기 어렵다. 유체 반응기 내에서 불안정한 반응 중간체의 두 번의 이성질화 반응을 정밀한 시간을 제어를 통해 각각의 이성질체를 선택적으로 합성할 수 있었다. 다양한 치환체를 가지는 4가지 기질에 따른 이성질화 반응 속도를 연구하였고, 다양한 친전자체와 반응을 통해 다양한 이성질체를 선택적으로 합성하였다. 또한 이성질화 반응의 제어를 통해 두 가지 친전자체를 동시에 도입 가능한 합성법을 개발하였다. 다섯 번째 장에서는 연속적 유체반응 공정을 통해 이부프로펜의 합성에 대하여 기술하였다. 이부프로펜의 3단계 흐름 합성 공정을 바탕으로 LICKOR 타입의 superbase를 사용하여 벤질 음이온 중간체의 생성을 달성하고, 정밀하게 제어할 수 있었다. 파라 자일렌을 시작물질로 superbase를 활용하여 연속적 메틸화, 아이소프로필화, 이산화탄소와의 단계 반응을 통해 이부프로펜의 합성 기술을 개발하였다. 반응 공간 조절 및 유속 제어를 통해 혼합 효율 및 반응 시간을 제어하였고, 농도, 용매, 염기의 조합 등 다양한 반응 조건 및 반응 온도, 시간을 100여가지의 실험을 통해 용매와의 경쟁적인 부작용을 억제하고 최적화 할 수 있었다. 3번째 단계에서 반응성이 높은 금속화된 (메탈화된) 중간체와 이산화탄소 사이의 효율적인 기체-액체 반응을 달성하고, 10분간의 실질적인 구동을 통해 2.3 g의 이부프로펜을 합성 할 수 있었다. 여섯 번째 장에서는 마이크로초 단위의 분자 내에서의 재배열 반응 (음이온 Fries rearrangement)의 선택적 조절을 제어하기 위해, 삼차원 프린팅 방식을 활용한 매우 작은 볼륨의 고효율 혼합 금속 미세유체 반응기의 제작에 관하여 기술하였다. 시뮬레이션을 통해 직사각형, 꺾인 구조, 원형의 다양한 채널에 관한 혼합 효율을 확인하였고, 그 구조체들을 구현하기 위해 삼차원 프린팅 기술을 활용하여 금속 미세유체 반응기를 제작하였다. 특히, 높은 혼합효율을 갖는 원형 채널을 통해 기존에 보고된 Fries rearrangement 제어의 효율을 더 높이 끌어올릴 수 있었다.