연속 흐름 미세유체 반응기를 이용한 균질계/비균질계 광촉매 기반 이종 고리 및 방향족 유기 화학 반응

Abstract

Microfluidics consists of micro-scale fluidic channels for liquid handling, with a dimension in the 1-500 μm range and small volume capacity. Micro-scale fluidics has many advantages for studying biological systems, material science, organic chemistry, etc, enhancing the ability of researchers to make more precise studies. The prominent advantages are described here. (Fast heat and mass transfer phenomena, short reaction time, short diffusion length, optimization of operating conditions, uniform residence time). In addition, I explained my research overview which took benefits of continuous-flow reactors, including applications in organic/inorganic material synthesis. Especially, continuous-flow photochemistry receives much attention from researchers in academia and industry as this technology provides reduced reaction times, higher selectivities, straightforward scalability. The advantages of continuous-flow photochemistry are pointed out and a thorough comparison with batch processing is presented. (Large surface area to volume ratio, uniform light irradiation, improved reaction selectivity) Despite the promising prospect of the continuous-flow photocatalysis as described, there are some limitations and it is still far below from the industrial manufacturing level due to the low productivity. Increasing the productivity of photochemical reactions in microreactor to industrial level was a challenge for chemists and chemical engineers for a long time. Thus, I showed a strategy with a 3D printer and catalyst immobilized microreactor to achieve scale-up photochemistry with microreactors. Through the doctoral thesis, I tried to solve and overcome the current limitations of photocatalysis such as selectivity control, high productivity, a broad wavelength of light utilization in the microreactor.

In Chapter 2, the reaction-volume dependent photocatalytic reduction of nitrobenzene was investigated in batch reactors and continuous-flow microreactors under visible-light irradiation. In contrast to the selective formation of aniline in a batch reactor, high-value azoxybenzene was produced in a continuous-flow microreactor with high selectivity. The large surface area to volume ratio played an important role in photochemistry not only by reducing reaction time but also changing the product selectivity. Especially, the parylene film microreactor with 100 μm channel height, produced azoxybenzene at 98.5% conversion and 99% selectivity within only 50 min. The results were proved by experimental comparisons with various volumes of reactors, time-dependent reactions and intermediates. The reactions were extended to various nitro-aromatic compounds showing reaction-volume dependent product selectivity. This work shows that the volume of the reactor can affect the reaction pathway and product selectivity of photocatalysis.

In Chapter 3, visible-light-promoted direct arylation of 2H-indazoles using phenyl diazonium salt enabled a single-step and fast synthesis (< 1 min) of C3 arylated products in high yields (> 65%) in the capillary microreactor, over the slow synthesis (18 h) in the flask. Moreover, a scalable photocatalysis of 2H-indazole based liver X-receptor modulator was performed by devising a compact multi-capillary assembly microreactor composed of vertically aligned 10 capillary tubes in connection with 3D printed fluidic fixtures. Eventually, the assembly produced the drug in ~4 gram scale per hour by one-flow autonomous process taken for 2.2 min from synthesis to product separation, which would be a breakthrough approach for pharmaceutical production.

In Chapter 4, we newly develop UCN@Au@ZnIn2S4 photocatalyst for lignin bond cleavage by using a broad wavelength of light from blue to NIR range. The UCN is excited by NIR at 980 nm and emits blue light at 470-480 nm. The ZnIn2S4 can absorb the two kinds of blue light, one is from external led source and the other from UCN emission, either. Especially UCN emission from the core of catalyst maximizes photonic efficiency. Incorporated Au nanoparticle can absorb green light which is not used by UCN, ZnIn2S4 and generate heat by the photothermal effect. This heat increases the temperature of reaction and accelerates reaction rate and enhance the conversion without external heating function. As a result, we could achieve a high conversion of lignin cleavage. This approach provides a platform to improve reaction activity with (1) efficient utilization of solar energy, (2) decreasing reaction time using photomicroreactor simultaneously. Furthermore, the photocatalytic lignin cleavage reaction was performed in the UCN@Au@ZnIn2S4 immobilized microreactor and the reaction time was decreased due to the great advantage of a microreactor in photoreaction.

연속 흐름 미세유체 반응기는 마이크론 스케일의 (1~500 μm) 직경을 갖는 유체 흐름관(채널)과 매우 작은 반응 공간으로 구성된다. 마이크론 스케일의 작은 공간은 열/물질 전달이 매우 빠르고, 섞임 효율이 높으며, 빛 투과도가 매우 높은 장점을 갖고 있으며, 유기화학/나노재료합성/생물학 연구 등에 널리 쓰인다. 특히 미세유체 반응기의 짧은 빛 투과거리는 반응물 전체에 빛을 고르게 투과시킬 수 있기 때문에 광화학반응에서 플라스크 기반의 전통적인 광화학반응과 비교하였을 때 반응 시간을 단축시키고, 화학 반응 경로를 변화시키고, 반응의 선택도를 향상 시킬 수 있다. 광화학반응에서 연속 흐름 미세유체 반응기의 장점을 바탕으로 본 연구에서는 (1) 니트로벤젠의 광환원 반응에서 반응메커니즘이 달라질 수 있음을 보여주였으며, (2) 또한 광화학적 의약합성 반응에서 반응시간을 단축시켰고, 기존의 낮은 생산량의 한계를 3D 프린터 기술과 접목하여 해결하였다. (3) 또한 리그닌 분해용 새로운 광촉매를 개발하여 미세유체 반응기에서 연속적으로 페놀과 아세토페논을 효율적으로 합성하였다.

Chapter 2에서는 반응공간에 의존적인 광화학적 니트로벤젠의 환원 반응을 배치반응기와 연속 흐름 미세유체 반응기를 이용하여 비교 실험하였다. 배치 반응기에서 높은 선택도로 아닐린이 합성된 것과 대조적으로, 동일한 실험에서 연속 흐름 미세유체 반응기에서는 99%의 선택도로 아족시벤젠이 합성되었다. 또한 배치반응기는 약 50%의 전환율을 달성하는데 20시간이나 걸린 반면, 연속 흐름 미세유체 반응기는 99%의 전환율을 100분 이내에 달성할 수 있음을 보여주었다. 특히 매우 얇은 패를린 기반의 필름형 미세유체 반응기를 제작하여 반응을 하였을 때는 반응시간 50분 이내에 99%의 전환율과 99%의 아족시벤젠으로의 선택도를 보여주었다. 본 연구에서는 시간에 따른 생성물 조사 실험과 반응 중간체를 이용한 반응을 통해서 단순히 연속 흐름 미세유체 반응기가 반응시간을 감소시킨 것 뿐만 아니라, 매커니즘적으로 반응 경로 자체가 바뀌는 것을 확인할 수 있었다. 여기서 더 나아가 본 연구는 다양한 니트로벤젠 유도체를 이용한 반응을 통해 동일한 현상이 적용될 수 있음을 확인하였다. 본 연구 결과는 반응 경로, 선택도를 바꾸는데 촉매, 반응 온도, 용매, pH 등 조건을 변화시켜야만 했던 기존의 상식과는 다르게 어떠한 다른 조건의 변화 없이 오로지 반응기의 크기를 변화하는 것만으로도 메커니즘과 경로가 변할 수 있음을 보여주었다.

앞선 연구에서 균질계 광촉매를 단순히 반응물과 섞어서 미세유체 반응기에 흘려주며 반응을 수행했던 것과는 다르게 Chapter 3에서는 균질계 광촉매를 반응기 내부에 고정시키는 연구를 진행하였다. 본 연구에서는 플라스틱 모세관 튜브 내부에 AHPCS라는 광/열 경화성 세라믹 수지를 코팅하고, 세라믹 표면을 수화처리, 아민처리를 통해 표면개질한 후, 그 위에 균질계 광촉매를 고정할 수 있었다. 효과적으로 고정된 광촉매는 기존 배치반응기보다 훨씬 빠른 속도로 2H-indazole의 직접 아릴화 반응을 수행할 수 있었으며, 이를 확장하여 의약품의 한 종류인 간 X 수용체 작용체(Liver X receptor agonist)를 합성하였다. 본 연구는 더 나아가 미세유체 반응기가 반응 속도는 매우 빠르나 생산량이 낮다는 단점을 극복하기 위하여, 3D 프린터 기술과 접목하여 개념 증명 (proof of concept)으로 10 개의 반응기를 병렬 연결하여 빠른 반응 속도는 유지한 채, 생산량을 10 배로 늘리는 동시에 미세유체 반응기 내부에서 마이크론 사이즈의 액적을 형성하여 유기화학에서 필수적인 후처리(work-up)까지 한 번에 진행하는 통합 시스템을 구축하였다. 이를 통해 본 연구는 유속을 2 mL/min까지 늘릴 수 있었으며 결과적으로 시간당 약 4 g의 의약품을 생산할 수 있음을 보여주었다.

앞선 연구에서 상업적으로 이용 가능한 균질계 광촉매를 이용하여 니트로벤젠의 환원 반응과 2H-indazole의 직접 아릴화 반응을 보여준 것에서 더 나아가 Chapter 4에서는 리그닌 분해 반응을 위한 새로운 광촉매를 디자인하였으며, 이를 미세유체 반응기 내부에 고정시켜 효과적인 반응을 수행하였다. 본 연구에서는 기존에 보고된 광촉매가 좁은 스펙트럼의 빛만을 사용한다는 단점을 극복하고자, 기존에 활용할 수 없었던 적외선 영역의 빛을 광촉매가 사용할 수 있는 가시광선으로 상향 전환(upconversion) 나노 입자를 접목시켰으며, 또한 녹색의 빛을 이용해 금 나노 입자가 열 에너지로 변환하는 특성을 이용하여, 반응 속도를 높일 수 있는 UCN@Au@ZnIn2S4 복합촉매를 개발하였다. 개발된 촉매를 이용하여 기존에 사용할 수 없었던 영역의 빛 에너지까지 사용할 수 있었으며, 광전환 효율을 증가시킬 수 있었다. 본 연구는 높은 광화학 효율을 위해서는 성능 좋은 광촉매뿐만 아니라 광화학 반응기도 매우 중요하다는 것을 보여주기 위해 새롭게 개발한 광촉매를 미세유체 반응기 내부에 고정시켜서 리그닌 분해 반응을 보여주었으며, 단축된 반응시간과 높은 광반응 효율을 보여주었다.

본 연구에서는 다양한 광화학 반응을 통해 미세유체 반응기가 광반응에 매우 효과적인 도구(tool)가 될 수 있음을 보여주었다. 미세유체 반응기를 통해 기존의 통념과 다르게 손쉽게 반응 경로를 변화시킬 수 있다는 가능성을 보여주었으며, 반응 시간을 빠르게 단축시킬 수 있었고, 광촉매를 반응기 내부에 고정시켜 촉매 회수 및 후처리 시간을 단축시킬 수 있음을 보여주었다. 또한 미세유체 반응의 단점인 낮은 생산량 문제를 병렬화 된 반응기를 통해 극복할 수 있음을 보여주었다. 마지막으로는 리그닌을 효과적으로 분해를 위해 넓은 파장의 빛을 사용할 수 있는 새로운 광촉매를 통해 분해 효율 향상을 보여주었다.