Photothermal Strain Imaging

Abstract

광열-스트레인 (photothermal strain) 영상 기법은 초음파와 빛을 모두 사용하는 새로운 비 침습적 생체 의료 영상 기술로, 조직 종류와 온도에 따라 전파 속도가 달라지는 초음파의 특성에 기반한다. 온도가 상승할 때 초음파 전파 속도가 달라지고, 이는 초음파 영상에서 나타나는 스펙클 (speckle)의 이동을 유발한다. 이러한 스펙클의 이동은 교차 상관(cross-correlation)에 기반한 스펙클 추적 알고리즘을 통해 스트레인 영상으로 시각화 될 수 있다. 이 때, 온도 변화로 인해 발생하는 초음파 전파 속도 변화는 조직의 유형에 따라 다르므로, 스트레인 영상에서 나타나는 변화 또한 조직에 따라 다르게 나타나게 된다. 이러한 원리에 기초해서, 광열-스트레인 영상 기술은 레이저를 열원으로 사용해서 특정 조직에 열을 선택적으로 유도한다. 이를 바탕으로 광열-스트레인 영상 기술은 조직의 광학적 특성, 즉 병리학적 정보에 기초하여 표적 조직의 존재를 직접적으로 나타낼 수 있다. 이는 초음파 신호 패턴을 분석하거나, 다른 조직의 신호와 비교하는 방식 등의 간접적인 방법으로 조직을 구별하는 기존 초음파 영상 기술과 차별화된다. 또한, 광열-스트레인 기술은 다른 광학 영상 기술에서 주로 사용되는 펄스 레이저가 아니라, 비교적 저렴하고 구하기 쉬운 연속파 레이저를 사용하며, 기존 초음파 영상 시스템에 쉽게 결합할 수 있다는 장점이 있다. 본 논문에서는 광열-스트레인의 원리를 증명하고, 기존 초음파 영상 플랫폼과 결합된 광열-스트레인 영상 시스템을 개발하여 실험실 기반 및 전임상 단계의 실험을 수행한 과정 및 결과에 대해 논의한다. 첫 번째 파트는, 광열-스트레인 영상 기술의 원리를 기존 초음파 영상 기구와 연속파 레이저를 사용해서 구현한 내용을 소개한다. 레이저를 가할 때 발생하는 온도 변화 및 초음파 속도 변화가 조직 종류에 따라 다르다는 것을 증명하기 위해, 젤라틴 및 돼지 피하 지방에 1210-nm 파장의 지방 표적 레이저를 조사했다. 결과는 젤라틴 보다 지방에서 온도가 많이 오른 것을 확인할 수 있었고, 초음파 전파 속도는 젤라틴에서 증가하고 지방에서 증가하는 것을 확인했다. 레이저 조사 동안 나타나는 스트레인의 차이를 시각적으로 보여주기 위해, 젤라틴과 돼지 피하 지방으로 만든 조직모방 팬텀을 사용해서 광열-스트레인 영상 실험을 진행했다. 결과적으로, 두 조직에서 발생한 스트레인 변화는 명백하게 구별되었다. 이 결과는 광열-스트레인 영상 기술로 수분 조직 및 지방 조직을 구별할 수 있음을 입증했다. 두 번째 파트는, 동맥 내 플라크(plaque)에서 지질 검출을 위한 혈관 내 광열-스트레인 영상 시스템 개발과 적용에 대해 소개한다. 이 시스템은 혈관 내 카테터, 1210-nm 연속파 레이저 시스템 및 카테터 동작을 위한 기계 시스템으로 구성되었다. 또한, 초음파 트랜스듀서 및 광학 부품을 포함한 모든 구성요소가 1.2 cm 직경 내에 통합 된 혈관 내 카테터가 개발되었다. 개발된 광열-스트레인 시스템의 성능은 먼저 젤라틴 및 돼지 피하 지방으로 만든 조직모방 팬텀을 사용해서 측정되었다. 결과적으로, 팬텀 내 젤라틴과 돼지 지방 영역은 스트레인 영상에서 명확하게 구별됨을 확인할 수 있었다. 이러한 결과들을 통해, 광열-스트레인을 기존 초음파 플랫폼에 결합하여 병리학적 정보를 제공할 수 있다는 가능성을 보여주었다. 세 번째 파트는, 비알코올성 지방간 (Non-alcoholic fatty liver disease) 진단을 위한 임상 광열-스트레인 영상 시스템 개발과 적용에 대해 소개한다. 이 시스템은 FDA가 승인한 임상 초음파 영상 시스템, 1210-nm 레이저 시스템 및 소형 영상 프로브로 구성되었다. 개발된 시스템의 성능을 확인하기 위해 비알콜성 지방간를 앓고있는 쥐를 사용한 동물 실험이 진행되었다. 실험 도중 발생하는 모션 아티팩트의 영향을 최소화 하기 위해, 움직임 감지 알고리즘이 개발되어 영상처리 과정에 적용되었다. 실험 후 쥐는 해부 되어 실제 간의 지방 함량을 조직학적으로 분석하는데 사용되었다. 동물실험은 1주 간격으로 진행되어, 총 6주간 수행되었다. 광열-스트레인 영상 결과는 해부를 통한 조직학적 검사 결과를 바탕으로 비교해서 검증되었다. 그 결과, 간에서 발생하는 스트레인의 변화와 간 내 지방 축적 량은 유의미한 상관 관계가 있다는 것이 확인되었다. 최종적으로, 비알코올성 지방간에 대한 광열-스트레인 영상 시스템의 진단 민감도(sensitivity)와 특이도(specificity)는 각각 90% 와 82%로 측정되었다. 이 결과는 광열-스트레인 영상 기술이 비알코올성 지방간 진단에 충분히 사용될 수 있다는 것을 보여준다. 본 연구에서는 새로운 초음파-기반 영상 기술인 광열-스트레인 영상 기술을 도입하고, 이를 사용한 실험실 기반 연구 및 전임상 단계의 연구를 수행한 정보를 제공한다. 광열-스트레인 영상 기술을 바탕으로 초음파 기반 영상 기술이 더 진보할 수 있기를 기대한다.

Photothermal strain imaging (pTSI) is a new non-invasive biomedical imaging method that uses both ultrasound (US) and light. A key feature of pTSI is the use of a laser as a heat source to selectively induce heat in specific tissues, which makes it possible to directly indicate the presence of target tissues based on the light absorption of tissues at a specific wavelength. This feature of pTSI, which uses pathological information (i.e. optical properties of tissues), helps to overcome the problems of conventional US imaging techniques that can only distinguish tissue in indirect manners. The principle of pTSI is based on the characteristics of the US propagation speed with temperature. As the temperature rises, the US propagation speed changes, resulting in speckle shifts in the US image. These speckle shifts are only related to the speed of sound change, and there is no physical movement of the scatterer itself. These speckle shifts can be further visualized as thermal strains through a speckle-tracking algorithm that is based on complex cross-correlation. In this process, pTSI can distinguish tissues by checking the difference in strain while the temperature rises, because the change in US propagation speed varies depending on the type of tissue. As a representative example, thermal strains appearing in water-bearing and adipose tissues are negative and positive, respectively, during temperature rise. Thus, pTSI can be used to provide additional physiological information in most clinical situations where US imaging techniques are used. The main goal of this dissertation is to demonstrate the principle of pTSI and its potential for certain diseases through experiments with live animals. Specific goals include (ⅰ) demonstrating the principle of pTSI, (ⅱ) developing an intravascular pTSI system for arterial plaques detection, and (ⅲ) developing a clinical pTSI system for non-alcoholic fatty liver diseases (NAFLD). The first part introduces the principle of pTSI and the process of experimentally demonstrating it. An experimental system, consisting of a 40-MHz intravascular ultrasound (IVUS) transducer and a 1210-nm CW laser, was developed to demonstrate the principle of pTSI. First, the US propagation speed and temperature changes were measured in gelatin and porcine subcutaneous fat while the 1210-nm laser, which is well absorbed in adipose tissues, irradiated each target. The results showed that the temperature change in each target was different: the temperature change in the porcine fat was higher than that of gelatin due to laser absorption difference. In addition, the changes in US propagation speed was consistent with the theory: US speed decreased in the fat and increased in the gelatin, respectively, during temperature rise. Finally, pTSI experiments were performed to visually show the thermal strains that appeared in two different tissues (porcine fat and gelatin) in phantoms during the laser irradiation. As a result, the strains produced in the two tissues were clearly different after heating, which showed that pTSI could distinguish tissues consisting of water-bearing and adipose tissues. These results experimentally confirmed the principle of pTSI, showing the possibility of pTSI to distinguish tissue for diagnosing diseases. The second part introduces the development of intravascular pTSI system for lipid detection in the arterial plaques. The intravascular pTSI system, consisting of an intravascular catheter, a 1210-nm CW laser system, and a rotational system, was developed. The intravascular catheter was designed in which all components, including the IVUS transducer and optical components, were integrated within a 1.2 cm diameter. The performance of the pTSI system was tested through in vitro experiments using tissue-mimicking phantoms made of gelatin and porcine subcutaneous fat. The catheter was inserted into a tubular hole drilled in the phantom to obtain rotational pTS images. The results showed the strains that appearing in the gelatin and porcine fat were distinguished over the laser irradiation time. These results showed the possibility that pTSI could be used to provide pathological information in conjunction with existing US instruments. The third part introduces the development of the clinical pTSI system for NAFLD and the in vivo experiments for testing the performance of the pTSI system. The clinical pTSI system, consisting of an FDA-cleared clinical US system, a 1210-nm CW laser system, and a handheld imaging probe, was developed. In addition, a motion detection algorithm was developed to minimize motion artifacts, which are the main obstacles of strain estimation in live animals. The feasibility of the clinical pTSI system was demonstrated through the in vivo experiments using Wistar rats, which are known to develop the highest degree of NAFLD when fed with methionine-choline deficient (MCD) diet. As a result, it was confirmed that the strains in the livers changed as the fatty liver became severe during the MCD diet. To prove the validity of the pTSI results, the livers used in the in vivo experiments were histologically analyzed and compared to the pTSI results. In conclusion, the strains were found to have a significant correlation with fat accumulation in the livers. The sensitivity and specificity at a critical point in a receiver operating characteristic (ROC) curve are 90% and 82%, respectively, showing the great promise of pTSI for NAFLD. The final part summarizes the overall contents and discusses future studies. By exploring pTSI through laboratory-based and preclinical studies, it is hoped that this dissertation will provide useful information for future research.