Effect of alveolar structure and breathing motion on alveolar epithelial cell differentiation

Abstract

본 연구논문은 폐상피 세포들에 체내와 유사한 물리적 환경을 모사해 주기위해 폐의 구조와 호흡 운동을 구현한 해당 플랫폼 (Sac-like membrane embedded stretching platform, SLIMS)에 관해 기술한다. 폐는 공기 중의 산소를 인체 내에 공급하고 몸 속의 이산화탄소를 배출하는 중요한 호흡기관이다. 사람이 태어나면, 기관 (organ)들 중에는 가장 외부와 먼저 접촉을 하게 되며, 폐호흡을 시작하게 된다. 여기서 중요한 사실은 사람을 포함한 포유류 (mammlia) 들의 폐는 출생 때에 완전히 발달이 되어 있는 상태가 아니다. 오히려 폐의 발달과정 중 마지막 단계인 동시에 성숙하는 단계에서 발달되는 폐포 (alveoli) 가 형성되는 시기는 출생 이후이며, 출생 후 과정 (postnatal period) 에서 대부분의 폐포가 형성된다. 즉, 폐의 발달 과정을 이해하기 위해서는 폐포가 발달되는 과정 동안 폐포가 받게 되는 환경과 이러한 환경이 폐포에 미치는 영향을 살펴보아야 한다. 많은 연구에서 폐의 구조와 호흡 운동이 폐포에 미치는 영향을 살펴보기 위해 폐 상피 세포에 많은 물리적 요소들을 인가하였다. 이를 통해 폐의 구조와 호흡 운동이 폐 상피 세포 자체의 기능 향상에 영향을 미친다는 것을 확인하였다. 이와 동시에 폐 상피 세포는 분화가 진행이 되면서 폐포 1형 세포와 폐포 2형 세포로 나뉜다는 것과 1) 폐포 2형 세포는 폐포가 인접한 위치, 즉 폐포의 단면에서 가장자리, 에 위치하며 2) 폐포 1형 세포는 그 이외의 폐포의 전면적을 차지하는 위치특이적 분화 (location-specific differentiation) 를 발견하였다. 그러나 어떠한 요소로 인하여 이러한 분화가 나타나는 지는 아직 적절한 폐모델이 없어 밝혀지지 않았다. 이에 실제 폐포가 발달되는 과정이 출생 후 과정에서 폐의 구조와 호흡 운동과 같은 물리적 환경에 놓여있다는 것을 인지하여 폐의 구조와 호흡 운동을 모두 구현한 플랫폼을 개발했다. 본 플랫폼을 통하여 인간 폐 상피 선암종 유래 세포 (A549 cell) 는 기존의 플랫폼에서 볼 수 없었던 위치특이적 분화를 보여주었고, 이러한 분화적 특징은 폐의 구조와 호흡 운동이 동시에 작용하여야 나타난다는 것을 시사한다. SLIMS는 이전에 구현하기 힘들었던 폐의 구조와 호흡 운동을 동시에 구현하여 기존에 볼 수 없었던 위치특이적 분화 결과를 볼 수 있었다. 이러한 과정은 SLIMS가 폐의 발달 과정을 이해하는 데에 큰 잠재성을 가졌다는 점과 함께, 해당 플랫폼을 통하여 다양한 약물 및 물질 평가 어플리케이션으로의 확장 가능성 또한 지녔음이 사료된다.

The lungs have the most contact with the outside environment among many organs, thereby there were many lung-related diseases. Understanding lung mechanisms and developing therapeutic drugs were essential to treat various lung-related diseases, but there is a lack of models to study them. The results obtained by conventional models which cultured cells in static conditions or on flat membranes were different from those of actual clinical trials, and it caused high costs. In fact, the lungs had two characteristics which were breathing motion and alveolar structure, and most alveolar formations occurred in postnatal period when the two characteristics of the lung were worked. Therefore, models that implemented the lung environment were needed to understand the mechanism of the lungs and develop drugs. Although previous researches mimicked the alveolar structure and breathing motion, they could not implement both alveolar structure and breathing motion in a single platform. Here, we developed a novel sac-like membrane embedding stretching platform, named a SLIMS, which enabled to implement both alveolar structure and breathing motion in a single platform. We could confirm the location-specific differentiation, which was similar with actual alveolar differentiation and had not seen before, on SLIMS platform. Furthermore, SLIMS could modify the shape of the membrane with required size and apply stretching at required frequency, and demonstrated scalability by showing that a diameter of sac-like structure could be significant factor which cause location-specific differentiation.