전신마취 중 뇌파 신호간의 기능적 연결성 측정

Abstract

마취 중 기능적 연결성에 대한 최근 연구들은 전두엽-두정엽 피드백 연결성이 의식에 대한 신경상관자(neural correlates of consciousness) 일 것이라 예측하고 있다. 또한 뇌에서의 정보흐름의 방향이 뇌 네트워크의 생김새(topology)에 기인한다는 것이 모델링 연구로부터 알려졌다. 특히 인간의 뇌에서는 두정엽 영역에 허브들이 많이 분포하여 이 영역이 정보를 흡수하는 경향이 강하므로, 전두엽-두정엽 피드백 연결성이 우세할 수 있다. 기존 연구들을 종합하고, 또한 허브 노드들의 정보흐름에 있어서의 중요성을 고려하여 우리는 마취제가 뇌 네트워크의 허브 노드들에 영향을 줄 것이라 가설을 세웠다. 한편, 기능적 연결성과 기능적 네트워크 분석을 적용하기에 앞서서 우리는 두 가지 방법론적 문제에 직면하였다. 바로 유한길이(finite size)와 선형혼합(linear mixing)의 문제이다. 우리는 이 문제를 극복하기 위한 방법을 제시하였고, 마침내 전신 마취 중 EEG 신호에 기능적 네트워크 분석을 적용할 수 있었다. 기능적 연결성 분석은 최근 10여년간 뇌 연구에 있어서 많이 응용되고 있지만, 많은 주의가 필요하다. 첫째로 실제 우리가 사용하는 데이터의 길이는 유한할 수 밖에 없는데, 이 때문에 실제보다 기능적 연결성이 강하게 측정될 수 있다. 이러한 유한길이효과(finite size effect)는 시계열의 파워스펙트럼이 시간에 따라 변하는 경우 더욱 심각해 진다. 예를 들어, 마취 초기에는 약 베타 주파수 영역(13-25 Hz)에서 파워 증가가 나타나는데 마취제 농도가 증가할수록 알파 주파수 영역(8-13 Hz)으로 파워가 이동하게 된다. 우리는 무작위 데이터를 이용하여 유한길이문제를 극복하였다. 제시된 방법론은 유한길이효과로 인해 증가된 위상동기화(phase synchronization)의 거짓성분(spurious component)과 실제성분(genuine component)을 구분할 수 있었다. 모델을 통해 검증된 방법론은 마취 시 EEG 실험데이터에 적용되었다. 두번째로, EEG 데이터에서 흔히 보여지는 선형혼합(linear mixing)이 있을 수 있겠다. 선형혼합문제와 관련하여 방향성이 없는 기능적 연결성(undirected functional connectivity)에 대한 많은 연구가 있었지만, 방향성이 있는 기능적 연결성(directed functional connectivity)에 대해서는 거의 연구가 되지 않았다. 우리는 방향 가중치 위상차 지수(directed weighted phase lag index)를 제시하였다. 방법의 적합성은 분석결과(analytic results)와 모델 시계열을 통하여 테스트 되었다. 그랜저 인과지수(Granger causality), 부호전달엔트로피(symbolic transfer entropy), 위상기울기지수(phase slope index), 그리고 방향 위상차 지수(phase lag index)와 비교하여 제시된 방법론은 개선된 결과를 보여주었다. 방법론은 EEG 실험데이터에 적용되었고, 기존에 보고된 마취 시 감소하는 전두엽-두정엽 피드백 연결성이 알파 주파수에서 뚜렷이 나타남을 관찰하였다. 마지막으로 기능적 네트워크 방법론을 마취 시 EEG 데이터에 적용하였다. 기능적 연결성의 세기(strength)보다는 네트워크의 생김새(topology)가 의식의 변화와 상관관계가 있었다. 평균경로길이(average path length), 밀집지수(clustering coefficient), 그리고 모듈지수(modularity)는 모두 마취 후 증가하는 경향을 보였는데, 뇌 네트워크 상에서의 긴 연결성이 파괴되는 것과 연관이 있을 것이다. 특별히, 허브 노드의 중심도가 두드러지게 감소하였다. 또한, 전두엽-두정엽 사이의 기능적 연결성의 감소와 허브 노드의 이동이 함께 관찰되었다. 네트워크 생김새의 변화가 뇌 내의 정보흐름의 변화와 긴밀이 연관 있었다. 향후 연구에서는 뇌 네트워크의 생김새, 정보흐름의 방향성이 의식수준과 어떻게 연관이 되어 있는지 설명 해 줄 수 있을 것이라 기대한다.

Recent studies of directed functional connectivity regarding general anesthesia have suggested frontal-to-parietal feedback connectivity as a potential candidate of neural correlates of consciousness. Moreover it has been shown with neural mass modeling that topological structure determined the direction of information flow in the brain. Thus dense posterior parietal hub structure in the human brain might play a role as a “sink” of information flow that attract information flow from prefrontal cortex by which dominant frontal-to-parietal feedback connectivity is achieved. Considering the essential role of hub structures for efficient information transmission, we hypothesized that anesthetics have an effect on the hub structure of functional brain networks. Before applying functional connectivity and functional network analysis, we challenged two methodological issues, finite size and linear mixing effect. We suggested methods to attenuate these problems and finally analyzed electroencephalogram data during general anesthesia. Despite of its popular uses in recent brain study, caution is required when estimating functional connectivity. First finite size of time series inevitable in real world data gives spurious functional connectivity. This finite size effect becomes more problematic when power spectral content changes across time. For instance, during propofol anesthesia, initial increase in beta activity (13-25 Hz) moves to alpha band (8-13 Hz) regime as anesthetic concentration increases. A computational approach based on randomized dataset was proposed. The method could successfully separate spurious and genuine phase synchronization strength from a model. At the end, the genuine phase synchronization was measured in empirical electroencephalogram data during general anesthesia. Second, linear mixing effect hinders estimating functional connectivity especially in electroencephalogram recording. Although this linear mixing effect on undirected functional connectivity has been extensively explored in a past decade, influence of linear mixing on directed functional connectivity has been barely investigated. In this thesis we introduced a directed weighted phase lag index improving directed phase lag index. The robustness of a method was shown both with analytic results and simulation model. Compared to other directed functional connectivity measures, such as Granger causality, symbolic transfer entropy, phase slope index, and directed phase lag index, the directed weighted phase lag index was able to successfully suppress the effect of linear mixing in a model time series. A method was applied in electroencephalographic data during general anesthesia. Inhibition of frontal-to-parietal feedback connectivity was observed in alpha frequency bandwidth. Finally we conducted functional network analysis on electroencephalogram data during general anesthesia. Topology rather than connection strength of functional networks correlated with states of consciousness. The average path length, clustering coefficient, and modularity significantly increased after administration of propofol, which disrupted long-range connections. In particular, the strength of hub nodes significantly decreased. The primary hub location shifted from the parietal to frontal region concurrent with decrease in frontal-to-parietal feedback connectivity. Changes in network topology are closely associated with states of consciousness and may be the primary mechanism for the observed loss of frontal-to-parietal feedback during general anesthesia.